LA TERAPIA CAR-T DA I PRIMI FRUTTI, CE LO RACCONTA IL PROFESSOR FRANCO LOCATELLI

DI RENATA BUONAIUTO

Forse ci siamo per davvero. La nuova Tecnica d’Ingegneria Genetica che insegna ai linfociti a riconoscere e attaccare i tumori sembra dare i suoi primi frutti. Lo sanno bene quanti già da anni inseguono questo progetto e che nel silenzio, lontani da telecamere, giornali e dalla rete, hanno lavorato giorno e notte per verificarne i risultati.
Se l’immunoterapia aveva già aperto le speranze e rivoluzionato le terapie già esistenti la terapia CAR – T, potrebbe essere la svolta che da anni si attendeva.
Ma andiamo con ordine. Stiamo parlando di alcune specifiche patologie, leucemia linfoblastica acuta, neuroblastoma dei bambini e di linfomi aggressivi a cellule B, negli adulti.
La leucemia è una neoplasia ematologica, comunemente conosciuta come tumore del sangue, un’alterazione biologica delle cellule del sangue che genera una crescita incontrollata delle cellule stesse. I globuli bianchi prodotti dal midollo osseo, in presenza della patologia, si sviluppano in maniera anomala, con mutazioni genetiche del DNA, trasformandoli da “difensori” dell’organismo dalle infezioni, in temibili nemici.
Il neuroblastoma è un tumore che nasce dalle cellule del sistema nervoso autonomo, e può coinvolgere differenti organi, su tutti la ghiandola surrenalica.
Su queste patologie quando i protocolli previsti non producono i risultati sperati si è aperta una nuova strada, come spiega il professore Franco Locatelli, Direttore del Dipartimento di Oncoematologia Pediatrica e terapia Cellulare e Genetica dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, “Un’arma in più. Un potente alleato nella lotta ai tumori”.
Questa sperimentazione iniziata già tre anni fa, consiste nel prelevare i linfociti T del paziente malato, modificarli geneticamente attraverso un recettore chimerico sintetizzato in laboratorio, (Chimeric Antigeni Receptor) CAR appunto, e poi reinfonderli nel paziente stesso, dopo un trattamento con farmaci mirati a favorirne l’espansione. A distanza di pochi giorni, il primo bimbo trattato con questa tecnica è andato in remissione totale della malattia. Inoltre, ai linfociti è stata inserita una specie di gene “suicida”, capace di bloccare l’azione degli stessi, nel caso in cui si verificassero reazioni inattese.
Una terapia dunque non invasiva, che mira a distruggere solo le cellule malate e che non presenta alcun effetto collaterale, come mucosite, vomito, febbre, ecc.
Franco Locatelli, professore universitario a Pavia, dove tra l’altro si è laureato, ripete sempre ai suoi studenti “Non smettete mai di studiare” ed è proprio questa sua totale dedizione alla ricerca che gli ha consentito di raggiungere tanti meravigliosi traguardi. Su questa ricerca racconta:
Sono stati trattati otto bimbi con la leucemia e cinque con il neuroblastoma, abbiamo visto scomparire componenti tumorali dal midollo osseo, così come la riduzione della massa tumorale. Il che consente poi di intervenire chirurgicamente su tumori prima inoperabili. Persino le metastasi, in alcuni casi, sono regredite. Bisogna entrare nella giusta prospettiva. È un’arma in più, ma certo non sarà infallibile”.

I piedi dunque restano sempre ben saldi a terra, come è giusto che sia ma qual cosina in più vorremmo proprio saperla.
Cosa si aspetta da questa nuova scoperta della CAR T e quali i limiti su cui occorrerà ancora impegnarsi?
Come si è detto prima rappresenta un’arma in più nei tumori ematologici, essendo associata a un meccanismo d’azione distinto da quello dei farmaci chemioterapici. Le risposte ottenute nella leucemia linfoblastica acuta e nei linfomi sono di particolare rilevanza proprio perché ottenuti in popolazioni di pazienti che avevano fallito le terapie convenzionali. E i nostri risultati relativi ai bambini con neuroblastoma rappresentano la dimostrazione che l’immunoterapia con CAR T cells può essere traslata anche ai pazienti affetti da neoplasie solide. Quali le sfide per il futuro? E’ presto detto: estendere l’applicabilità del trattamento a un numero sempre più elevato di pazienti, proseguire gli studi nell’ambito di varie neoplasie solide (esse rappresentano uno scenario applicativo più difficile rispetto a quelle ematologiche), sviluppare strategie che possano contrastare i meccanismi di evasione dell’azione delle CAR T cells, su tutti quello legato all’emergenza di cellule che perdono l’espressione della molecola bersaglio dell’approccio immunoterapico.”

Questa ricerca è stata un lavoro di squadra, come ripete spesso lei, sforzi e confronti senza i quali non arebbe stato possibile farcela, adesso c’è l’ok della EMA (Agenzia Europea del farmaco), la Norvatis dovrebbe iniziarne la produzione che tempi si prevedono per una futura commercializzazione?
La nostra, all’Ospedale Bambino Gesù di Roma, è stata una sfida tutta “Accademica”, elaborata attraverso le risorse garantite dall’Ospedale e da vari enti (AIRC, Ministero della Salute, Regione Lazio, Fondazione Neuroblastoma) e realizzata con il contributo di tanti giovani Colleghi e Amici che si sono spesi totalmente per replicare (nel caso della leucemia acuta linfoblastica) o sviluppare (nel caso del neuroblastoma) anche nel nostro Paese l’immunoterapia con CAR T cells, che, negli Stati Uniti, nell’ambito delle leucemie e linfomi, ha avuto la sua origine pionieristica. Novartis (ma anche altre ditte) ha avuto il grande merito di credere in questo settore, d’investire sullo sviluppo e sulla traslazione dell’approccio sviluppato inizialmente a Filadelfia e di lavorare per una larga diffusione di questi trattamenti. Non è certo compito facile e, credo, sia giusto sottolineare che questa straordinaria frontiera della terapia antitumorale non può prescindere da una solida collaborazione e da sinergie virtuose fra Accademia e Industria”.

La Car T, potrà essere utilizzata anche per altre forme di tumore?
Assolutamente sì: ci sono già dati di grande interesse per quanto riguarda i pazienti affetti da mieloma multiplo, una neoplasia ematologica che colpisce i pazienti adulti-anziani. In questi soggetti, anche per età fragili e non in grado di tollerare i trattamenti chemioterapici convenzionali, la terapia con CAR T cells può rappresentare un punto di svolta straordinariamente rilevante. E sono certo che, in un futuro assai prossimo, la terapia con linfociti geneticamente modificati per essere reindirizzati sul bersaglio tumorale potrà essere impiegata in altre forme di neoplasia, ematologiche o solide”.

Su che altri fronti la ricerca, la sua ricerca si sta orientando?
Da anni mi dedico principalmente all’immunoterapia come strumento di cura per i tumori, ma, avendo la fortuna, di lavorare quotidianamente con tanti Colleghi capaci ed entusiasti, mi sono potuto dedicare anche ad altri settori, tra i quali lo studio delle lesioni molecolari che sottendono la genesi di un tumore o lo sviluppo e validazione di nuovi farmaci o strategie terapeutiche: vedere guarire praticamente tutti i bambini affetti da una grave forma di leucemia che si chiama leucemia promielocitica acuta senza un singolo milligrammo di chemioterapia, ma giusto combinando un precursore della Vitamina-A e un derivato dell’arsenico (sì, proprio il veleno efferatamente usato nei secoli scorsi per uccidere tante persone..) era un qualcosa d’inimmaginabile quanto ho iniziato la mia carriera. E aver potuto contribuire allo sviluppo di questa terapia nei bambini lo considero un privilegio della mia carriera. Così come un privilegio è per me oggi lavorare al progetto pionieristico di terapia genica per la cura dei pazienti talassemici, con risultati che non esagero nel dire, a oggi, entusiasmanti”.

Un “mestiere” difficile il suo. Una lotta continua contro la morte, in particolare dei bambini, queste scoperte, le regalano, fiducia, ottimismo, speranze ma il confronto con la sconfitta è una realtà che non può dimenticare, le capita mai di dedicare a qualche piccolo Angelo, una sua vittoria….di voler mollare tutto….di dire basta?
Io non riuscirei mai a svolgere un lavoro diverso da quello che faccio…e non lo vorrei minimamente. Questo detto, certamente, ma guai se così non fosse, ho vissuto momenti di grande difficoltà o, addirittura, di dolore quando ho perso (e ne ho perse, purtroppo…) battaglie che avrei voluto vincere. In quelle circostanze, ciò che mi ha sempre permesso di andare avanti e di dare un senso alle sconfitte è stato cercare di cambiare qualcosa perché questa battaglia non si perdesse più. Lo dovevo/lo devo a questi bambini e alle loro famiglie. Soprattutto alle mamme (i papà non me ne vogliano) da cui quasi sempre ho avuto lezioni di vita dal valore incommensurabile. Per tutto questo, almeno fino a che continuerò a lavorare come Oncoematologo Pediatra cercherò, per quel che sono le mie capacità, di contribuire ad incrementare i già straordinari successi dell’Oncoematologia Pediatrica, trasformandola in una storia senza più sconfitte. E’ sicuramente ancora un sogno, ma sempre più vicino e con il fascino irresistibile che solo i grandi sogni riescono a trasmettere. E senza i quali la vita si svuota di significato…”.

Una vittoria che porta nel cuore, una storia che più delle altre ha ricompensato i suoi sforzi?
Ne ho, per fortuna tante, a cui sono indissolubilmente legato e che mi porto fra i ricordi più cari. Non suoni come frase retorica, ma davvero mi ritengo un uomo fortunato. Il lavoro che mi sono scelto mi ha dato così tante gratificazioni umane da farmi sentire “in debito” rispetto alla mia professione. Contribuire a riallacciare i fili di giovani vite che si stavano spezzando mi ha riempito la vita e me ne ha dato il senso compiuto”.

Tutti l’apprezzano per la sua disponibilità, umiltà, dedizione. Trova il tempo per rassicurare i piccoli pazienti e motivare la sua equipe, non dimenticando l’università e nemmeno la sua squadra del cuore l’Atalanta, ma di lei sappiamo davvero poco, quando ha deciso di diventare medico? La sua famiglia ha appoggiato le sue scelte? Ha sacrificato qualcosa per la medicina? L’amore?Un rimpianto?
Ho deciso di diventare medico alla fine del liceo, non nascondo anche per emulazione familiare (mio padre era Medico e Pediatra). Da ciò, si può facilmente evincere che, non solo non sono stato ostacolato, ma sono stato assolutamente supportato nella scelta, soprattutto dagli zii con cui ho avuto la fortuna di crescere e che per me hanno rappresentato due “ulteriori” genitori. La scelta di fare il Pediatra e in particolare l’Oncoematologo Pediatra la devo all’incontro con il mio Maestro, il Professor Roberto Burgio, Medico e Scienziato d’intelligenza unica ed esemplare rigore, metodologico e morale. A Lui devo il comandamento, direi quasi la stella polare, che ha guidato la mia carriera: Maxima debetur puero reverentia (ai bambini bisogna dedicare il massimo delle attenzioni, delle proprie capacità e del rispetto). E’ una frase di Giovenale, brevissima, ma che racchiude tutto quel che dovrebbe guidare noi adulti quando ci rapportiamo con i bambini, la nostra proiezione sul Futuro, il nostro sguardo sull’avvenire, il progetto a cui dedicare il meglio di noi.
Rimpianti? Chi non ne ha….certo, alla mia vita privata avrei potuto dedicare più tempo, ma non me ne pento. Né, ben inteso, mi sento per questo minimamente un Eroe. E poi, parafrasando il titolo di un libro di memorie del poeta cileno Pablo Neruda, pubblicato postumo….”Confesso che ho vissuto”.

Lui non si sentirà un “Eroe”, ma per molti bambini lo è stato e continua ad esserlo, così come per le tante “mamme coraggio”, che alle sue ricerche, alle sue mani, affidano spaventate e disorientate i propri figli ed anche per quelle storie che non hanno visto più, sorgere il sole, rimane il ricordo di quell’ “Eroe buono”, che fino all’ultimo istante era lì a combattere, a lottare, a pregare.
Grazie prof. Locatelli